Investigadores del CONICET, del Instituto Leloir y de la UBA descubrieron que la proteína PRMT5 actúa como un «director de orquesta» en una etapa clave de la expresión genética en plantas y seres humanos. El hallazgo podría tener, a futuro, impacto en las terapias dirigidas contra el cáncer o el desarrollo de cultivos resistentes a bajas temperaturas u otras condiciones ambientales.

Presente en todos los organismos vivos, desde levaduras hasta seres humanos, la proteína PRMT5 tiene un rol esencial en la regulación de diversos procesos celulares, incluido el splicing, mecanismo por el cual un solo gen es capaz de producir múltiples proteínas. Ahora, un estudio liderado por investigadores del CONICET, de la Fundación Instituto Leloir (FIL) y de la UBA y publicado en la revista New Phytologist reveló una nueva función de PRMT5: se encarga, también, de “amortiguar” los efectos de las pequeñas variaciones genéticas que suceden permanentemente en el interior del núcleo de las células, lo que permite que una especie conserve ciertas características básicas.

“Encontramos en plantas un mecanismo que atenúa el impacto de las diferencias genéticas; si la proteína PRMT5 no está presente, esas disparidades se maximizan, aun en ejemplares pertenecientes a una misma especie”, explica Marcelo Yanovsky, codirector del trabajo e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-FIL) y en la FIL. “El hallazgo también puede tener un efecto importante en seres humanos, ya que se sabe que PRMT5 está involucrada en muchos tipos de cáncer”, añade.

En la actualidad, de hecho, muchas investigaciones que se llevan a cabo en el área de oncología giran alrededor de cómo inhibir la presencia de PRMT5 cuando está elevada. “El tema es que esas terapias no van a tener el mismo efecto en una persona que en otra. Entonces, conocer esta nueva función de la proteína podría ayudar a identificar quiénes se beneficiarán o no con un posible tratamiento”, destaca Yanovsky, también jefe de Laboratorio Genómica Comparativa del Desarrollo Vegetal en la FIL. Y agrega: “En las plantas, por otra parte, inhibir PRMT5 nos podría permitir encontrar nuevos fenotipos (variedades con características físicas específicas) que en la actualidad están enmascarados, para aprovecharlos ante ciertas condiciones ambientales, como bajas temperaturas o falta de agua”.

Camino sinuoso

En 1993, los científicos Phillip Sharp y Richard J. Roberts compartieron el Premio Nobel de Medicina por haber roto con el dogma o idea establecida de que un gen siempre da origen a una sola proteína. Demostraron que gracias a un complejo proceso llamado splicing (empalme) de ARN, un solo gen puede producir múltiples proteínas diferentes. Ese revolucionario hallazgo permitió comprender mejor la enorme variabilidad genética que existe en la naturaleza, fundamental para la evolución y la diversidad de las especies. También, entender las raíces de enfermedades como el cáncer y ciertos trastornos neurológicos.

Para comprender mejor el aporte del estudio publicado, hay que recordar que todas las células contienen en su interior un manual de instrucciones –genoma– que permite el desarrollo de un organismo vivo. Escrito en el lenguaje del ADN, contiene las recetas (genes) para fabricar todas las proteínas necesarias para la vida. Ahora bien, cuando una célula necesita una proteína específica, no consulta directamente el manual original, sino que transcribe una copia de trabajo de la receta: una molécula de ARN mensajero precursor o pre-ARNm.

Esa primera copia no es una transcripción literal. Es más bien un borrador lleno de anotaciones, con secciones cruciales (los exones) intercaladas con segmentos que, en su mayoría, deben ser eliminados (los intrones). Y aquí entra en juego el proceso descubierto por Sharp y Roberts mencionado anteriormente -el splicing-, que se produce gracias a una maquinaria molecular sofisticada conocida como espliceosoma, una especie de editor molecular de precisión, cuyo trabajo consiste en cortar meticulosamente los intrones y unir los exones en el orden correcto. ¿El resultado? Una molécula de ARN mensajero (ARNm) madura, lista para ser traducida en una proteína funcional.

Este proceso de edición es una fuente de inmensa diversidad biológica, ya que el espliceosoma puede combinar los exones de un mismo gen de diferentes maneras. Gracias a esto, un único gen puede dar lugar a una variedad de proteínas distintas, cada una con funciones especializadas. En el centro de este intrincado ballet molecular la proteína PRMT5 actúa como un director de orquesta o un gerente de control de calidad para el proceso de empalme.

“Esta capacidad de un organismo para producir un fenotipo consistente a pesar de las variaciones genéticas o ambientales se conoce como canalización. Nuestro estudio demostró que, al garantizar que el espliceosoma pueda manejar sitios de empalme ‘imperfectos’ o más débiles, PRMT5 actúa como ‘amortiguador’ y permite que la vida tolere un cierto grado de ruido genético sin consecuencias negativas inmediatas”, resalta Ariel Chernomoretz, coautor del trabajo, investigador del CONICET en el Instituto de Física Interdisciplinaria y Aplicada (INFINA, CONICET-UBA), en el Departamento de Física de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA y jefe de Laboratorio Biología de Sistemas Integrativa en la FIL.

Diseño experimental

Para el experimento, los investigadores seleccionaron dos cepas genéticamente distintas de Arabidopsis thaliana, planta a la que se la suele considerar como la “rata de laboratorio” del mundo vegetal: Columbia (Col-0) y Landsberg erecta (Ler). Si bien ambas pertenecen a la misma especie, siguieron caminos evolutivos separados y acumulan pequeñas diferencias naturales en su código genético (SNPs). Algunas de estas diferencias se encuentran en los llamados sitios de empalme para el espliceosoma.

Con Maximiliano Beckel y Abril San Martín como primeros autores, el artículo describe cómo el grupo introdujo un “interruptor” para apagar la actividad de PRMT5: por medio de CRISPR-Cas9, una novedosa herramienta de edición genética, los científicos crearon plantas de ambas cepas (Col-0 y Ler) que carecían de la proteína en cuestión. Esto les permitió comparar cuatro grupos de plantas: Col-0 normal, Col-0 sin PRMT5, Ler normal y Ler sin PRMT5.

“Los resultados fueron sorprendentes y reveladores”, enfatiza Yanovsky, quien describe: “A pesar de sus diferencias genéticas subyacentes, en condiciones normales, con PRMT5 activa, las plantas de las cepas Col-0 y Ler tenían características físicas (fenotipo) casi indistinguibles, como la forma de las hojas o el momento de floración”. Sin embargo, el panorama cambió drásticamente cuando se eliminó PRMT5. “En su ausencia, las diferencias genéticas latentes se desataron, lo que se tradujo en diferencias fenotípicas mucho más pronunciadas: las hojas de las plantas Col-0 se volvieron aserradas, un rasgo no visible en las Ler, y las diferencias en el tiempo de floración entre las dos cepas se exageraron significativamente”, grafica.

Con este resultado en manos, uno de los desafíos hacia adelante es comprobar el efecto de la falta de PRMT5 en seres humanos. “Si ocurre lo mismo que en las plantas puede tener implicancias potenciales sobre muchas de las terapias oncológicas que están en ensayo basadas en la inhibición de la función de PRMT5”, concluye Yanovsky.

Referencia bibliográfica:

Beckel, M. S., San Martín, A., Sánchez, S. E., Seymour, D. K., de Leone, M. J., Careno, D. A., … & Chernomoretz, A. (2025). Arabidopsis PRMT5 buffers pre‐mRNA splicing and development against genetic variation in donor splice sites. New Phytologist.

/Conicet

Desarrollaron un tratamiento para el glioblastoma, el tumor cerebral primario maligno más común en adultos.

Especialistas del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) identificaron una nueva estrategia terapéutica para frenar el desarrollo del glioblastoma, la cual en estudios in vitro y preclínicos logró volverlo más sensible a la quimioterapia y la radioterapia. El avance se describe en la revista Life sciences.

Desde el CONICET explican que el glioblastoma es el tumor cerebral primario maligno más común en adultos. Esta enfermedad conlleva un pronóstico desalentador debido a su naturaleza altamente invasiva y resistencia a la quimioterapia y radioterapia. La mediana de supervivencia estimada de los pacientes con este tipo de tumor es de 9 meses, y la tasa de supervivencia a 5 años es de tan solo el 7 %.

“Descubrimos que el bloqueo de una proteína llamada Foxp3, que se expresa en las células del glioblastoma, potencia la efectividad de la quimioterapia y la radioterapia. Los resultados del estudio son alentadores para quienes desde la ciencia buscamos aportar al desarrollo de opciones terapéuticas reales y efectivas para los pacientes con este tumor. La estrategia terapéutica se probó con éxito en estudios in vitro y preclínicos y sin duda nuestra esperanza es que se pueda probar en ensayos clínicos en el futuro, pero aún son necesarias investigaciones adicionales para llegar a eso”, afirma Marianela Candolfi, líder del trabajo e investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, CONICET-UBA).

Blanco terapéutico

“La proteína Foxp3 se expresa en el glioblastoma y favorece la migración de las células tumorales, una función necesaria para la invasión en el tejido sano, y activa la proliferación de las células del endotelio vascular que incrementan el crecimiento del tumor. Por esta razón, decidimos averiguar en estudios de laboratorio si el bloqueo de Foxp3 eliminaba o reducía la resistencia de estos tumores a la quimioterapia y radioterapia, y eso es lo que efectivamente terminó sucediendo”, explicó Candolfi.

Candolfi y colegas utilizaron una terapia génica experimental basada en una molécula muy pequeña o péptido llamado P60, desarrollado por Juan José Lasarte en la Universidad de Navarra, en España, que atraviesa la membrana celular e inhibe la proteína Foxp3. “Cuando en experimentos de laboratorio bloqueamos Foxp3 utilizando P60, la respuesta de las células de glioblastoma a la radioterapia y a una variedad de drogas quimioterapéuticas mejoró notablemente”, destacó la investigadora del CONICET.

Además, P60 tuvo efectos antitumorales directos, reduciendo la viabilidad y la migración de las células de glioblastoma e inhibiendo la proliferación de células endoteliales que son clave para la progresión del tumor.  Para evaluar estos efectos, los autores del estudio utilizaron una variedad de modelos celulares murinos (de roedor) y humanos.

“En particular, los cultivos derivados de biopsias de pacientes con glioblastoma desarrollados por nuestro colaborador Guillermo Videla Richardson, del Instituto FLENI, son muy útiles para representar la heterogeneidad de estos tumores”, indicó Candolfi.

El trabajo demostró que Foxp3 es un blanco terapéutico interesante para explorar nuevas terapias contra el glioblastoma. “Aún es necesario saber más sobre los efectos de la proteína P60 y el vector que la transporta sobre la inmunidad antitumoral en modelos preclínicos de glioblastoma. Éste y otros estudios adicionales serán clave para avanzar hacia su uso en pacientes”, concluyó la científica del CONICET.

/LPSJ

Más de 30 investigadores argentinos exploran desde el 23 de julio el cañón submarino Mar del Plata, una región de alta biodiversidad y poco explorada del Atlántico sur. Más de 24.000 usuarios se conectan a diario para observar las profundidades del Océano Atlántico.

Los investigadores del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) continúan este jueves el trabajo en conjunto con la fundación Schmidt Ocean Institute en la expedición denominada “Cañón Submarino de Mar Del Plata: Talud Continental IV”, a 300 kilómetros de la costa bonaerense.

Los profesionales tienen la capacidad de capturar imágenes submarinas en ultra alta definición y recolectar muestras sin alterar el entorno gracias a (ROV) SuBastian, un robot operado de forma remota. La campaña, que empezó el 23 de julio y se desarrollará hasta principios de agosto. 

El Cañón Mar del Plata se encuentra frente a la provincia de Buenos Aires, en el límite entre las corrientes de Brasil (cálida) y Malvinas (fría), una frontera biogeográfica clave para el Atlántico sur. La misión busca además detectar el impacto humano en estos ecosistemas vulnerables.

El objetivo es alcanzar los casi 4.000 metros de profundidad y estudiar la distribución de especies y su relación con variables ambientales, topográficas y oceanográficas. Por primera vez en la historia científica argentina, se cuenta con equipamiento oceanográfico de última generación: los especialistas se trasladan a bordo del buque de investigación Falkor (too) y operan remotamente en las profundidades a un robot, el (ROV) SuBastian. 

La posibilidad de transmitir en vivo el minuto a minuto de sus hazañas científicas entusiasmó a los usuarios: más de 24.000 personas se reúnen a diario en el canal de YouTube de la organización internacional para observar —sin costo alguno— las maravillas del lecho marino argentino.